Polyphenole im Olivenöl extra vergine: Wohltuende Wirkung der phenolischen Bestandteile im Olivenöl

Wohltuende Wirkung der phenolischen Bestandteile Oleuropein und Hydroxytyrosol im Olivenöl: Schutz vor Herz-Kreislauf- und Stoffwechselerkrankungen im Fokus

Journal of Translational Medicine Band 12, Artikelnummer: 219 (2014) Diesen Artikel zitieren

Abstrakt

Die insgesamt gesundheitsfördernde Wirkung von phenolischen Bestandteilen des Olivenöls ist gut etabliert. Jüngste Studien haben die biologischen Wirkungen von zwei isolierten Verbindungen, nämlich Oleuropein und Hydroxytyrosol, unter besonderer Berücksichtigung ihrer antioxidativen Wirkung aufgeklärt. So wurde in präklinischen Studien eine schützende Wirkung gegen mehrere Krankheiten, insbesondere Herz-Kreislauf- und Stoffwechselerkrankungen, nachgewiesen.

In diesem Review werden die biologischen Wirkungen von Oleuropein und Hydroxytyrosol beschrieben, unter besonderer Berücksichtigung des molekularen Mechanismus, der der schützenden Wirkung auf kardiovaskuläre und metabolische Veränderungen zugrunde liegt, wie sie durch experimentelle In-vitro- und In-vivo-Studien mit den isolierten Verbindungen nachgewiesen wurden.

Einleitung

Mehrere Studien haben dem nativen Olivenöl (VOO) die meisten positiven Auswirkungen auf die menschliche Gesundheit zugeschrieben, die der Mittelmeerdiät zugeschrieben werden [1]-[6]. Ursprünglich galt der Reichtum an einfach ungesättigten Fettsäuren (MUFA) und insbesondere Ölsäure als das wichtigste gesundheitsfördernde Merkmal von VOO. Später, nach der Beobachtung, dass andere Lebensmittel, die reich an MUFA sind, wie Rapssamen, Sojabohnen und Sonnenblumen, nicht mit VOO als gesundes Lebensmittel vergleichbar sind [7],[8], wurde die Rolle einiger "Nebenbestandteile" in Betracht gezogen, auch weil solche Verbindungen in der Lage sind, ihre biologische Wirkung beizubehalten, wenn VOO in roher Form konsumiert wird. Es gibt mehr als 200 "Nebenkomponenten" in der unverseifbaren Fraktion des Olivenöls, die etwa 2% des Gesamtgewichts ausmachen, und umfassen eine Reihe von heterogenen Verbindungen, die chemisch nicht mit Fettsäuren verwandt sind (Abbildung 1) [9],[10].

Abbildung 1

Zusammensetzung von unverseifbaren und verseifbaren Fraktionen von Olivenöl

Besonderes Augenmerk wurde auf die nutrazeutischen Eigenschaften jener Verbindungen gelegt, die mit antioxidativer Aktivität versehen sind. Die am häufigsten vorkommenden Antioxidantien in VOO sind lipophile und hydrophile Phenole [11] (Tabelle 1), die physiologisch in der Pflanze produziert werden, um gegen verschiedene Krankheitserregerangriffe und/oder Insektenverletzungen zu reagieren [2],[12],[13]. Die antioxidativen hydrophilen phenolischen Alkohole von VOO und ihre sekundären Metaboliten tragen ebenfalls zur langen Haltbarkeit des Öls bei und beeinflussen mehrere organoleptische Eigenschaften, einschließlich Geschmack (z. B. bitter, adstringierend, scharf, halsbrecherisch) und Farbe [14]-[16].

Abbildung 2

Die wichtigsten Polyphenole (Phenolverbindungen) in nativem Olivenöl extra

Nutrazeutische Eigenschaften wurden dem Secoiridoid Oleuropein (OL) und seinen Derivaten, den Hauptalkoholen 3,4-Dihydroxyphenylethanol, auch bekannt als Hydroxytyrosol (HT) und p-Hydroxyphenylethanol oder Tyrosol [2],[11] zugeschrieben (Abbildung 2). Solche Verbindungen werden während des Extraktionsprozesses aus der Olivenfrucht an VOO abgegeben. Insbesondere ist OL in großen Mengen in unverarbeiteten Olivenblättern und Früchten reichlich vorhanden, während eine höhere Konzentration von HT in der Frucht und im Olivenöl gefunden werden kann, was auf chemische und enzymatische Reaktionen zurückzuführen ist, die in der Pflanze während der Reifung der Frucht auftreten [14],[17]. Darüber hinaus können viele agronomische Faktoren, wie die Sorte, das Reifestadium, die geografische Herkunft der Bewässerung von Olivenfrüchten und Olivenbäumen sowie verschiedene Ölextraktionsbedingungen während der Zerkleinerung, Malaxation und VOO-Trennung, ihre Endkonzentration in VOO beeinflussen [18]-[20].

OL und HT sind die Moleküle, die aufgrund ihrer biologischen und pharmakologischen Eigenschaften von größtem Interesse sind, und gehören ohne Zweifel zu den am besten untersuchten antioxidativen Naturstoffen [5],[11],[21]. Sie wurden als isolierte Verbindungen oder als Bestandteile von "Öl-Phenol-Extrakten" untersucht und zeigen eine Vielzahl von positiven Wirkungen, hauptsächlich im Zusammenhang mit ihrer antioxidativen Aktivität (Abbildung 3), in vielen präklinischen Modellen von Krankheiten [5],[22]-[26].

Abbildung 3

Antioxidative Aktivität und verwandte Wirkungen von Oleuropein und Hydroxytyrosol.

In den folgenden Abschnitten werden die biologischen Wirkungen von OL und HT beschrieben, wie sie sich aus In-vitro- und In-vivo-Versuchsdaten ergeben, die mit isolierten Verbindungen gewonnen wurden.

Antioxidative Aktivität von Oleuropein und Hydroxytyrosol

Die Abwehr von reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) ist von grundlegender Bedeutung, um zelluläre Moleküle wie Lipide, Proteine oder DNA zu schützen und die Entwicklung degenerativer Erkrankungen zu verhindern. Wenn die Abwehrmechanismen durch die Wirkung der freien Radikale überholt werden, kann die nachfolgende Zellschädigung zu mehreren Krankheiten führen, darunter Arteriosklerose, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Haut- und neurodegenerative Erkrankungen, Diabetes mellitus und metabolisches Syndrom. Schließlich wurden physiologische Prozesse wie das Altern mit einem Ungleichgewicht zwischen der Wirkung von ROS und der von Antioxidantien in Verbindung gebracht [27],[28].

Antioxidative Wirkstoffe sind in verschiedenen Mengen in verschiedenen Arten von Lebensmitteln enthalten. In der VOO wirken phenolische Verbindungen im Allgemeinen und OL-Derivate im Besonderen als natürliche Antioxidantien. Sie sind wichtig für die Lebensmittelstabilität und schützen vor der natürlichen Oxidation während der VOO-Lagerung aufgrund der Reaktion mit Luft [29].

Die antioxidative Aktivität von OL und HT in vivo hängt mit ihrer hohen Bioverfügbarkeit zusammen [23],[24]: Verschiedene Studien haben einen hohen Absorptionsgrad dokumentiert, der für die Ausübung ihrer metabolischen und pharmakokinetischen Eigenschaften von grundlegender Bedeutung ist [23],[24],[30].

OL und HT verhalten sich als Antioxidans und wirken als: a. Radikalfänger und Radikalkettenbrüche; b. Anti-Sauerstoff-Radikale; c. Metallchelatoren. Mit ihrer katecholen Struktur sind sie in der Lage, die Peroxylradikale abzufangen und peroxidative Kettenreaktionen zu unterbrechen, wodurch sehr stabile Resonanzstrukturen entstehen [2],[31].

Eine Abnahme der ROS-Produktion, die durch Eisen- oder Kupfer-induzierte Oxidation von Low-Density-Lipoproteinen (LDL) abgeleitet wurde, wurde erstmals nach der Behandlung mit OL oder HT in einem In-vitro-Modell beschrieben, was auf eine chelatbildende Wirkung auf solche Metalle hindeutet [25],[32].

Welche Polyphenole in nativem Olivenöl extra

Eine starke Radikalfängerwirkung wurde jedoch auch durch die Verwendung metallunabhängiger oxidativer Systeme [33] oder die Messung stabiler freier Radikale wie 2,2-Diphe-1-Picrylhydrazyl (DPPH) [34],[35] nachgewiesen. Die Fähigkeit, die Erzeugung von ROS abzufangen oder zu reduzieren, wurde sowohl in Leukozyten, die mit Phorbol-12-Myristat-13-Acetat (PMA) behandelt wurden, als auch in Hypoxanthin/Xanthinoxidase-Zell-freien Systemen durch eine Chemilumineszenzmethode bestätigt [36],[37]. Auch hier wurde ein Abfangeffekt von OL und HT in Bezug auf hypochlorige Säure (HOCl) [36] nachgewiesen, ein starkes Oxidationsmittel, das in vivo am Ort der Entzündung produziert wird: Diese Aktivität wurde in einem Modell der HOCl-vermittelten Inaktivierung von Katalase nachgewiesen. Dieser letzte Nachweis könnte eine wichtige Bedeutung für den Schutz vor Atherosklerose haben, da HOCl die apoproteische Komponente von LDL oxidieren kann (siehe nächster Abschnitt). Zhu et al. haben berichtet, dass HT gleichzeitig sowohl die Phase II der entgiftenden Enzyme (eine Reihe wichtiger Enzyme zum Schutz vor oxidativen Schäden) als auch die mitochondriale Biogenese induziert, zwei kritische Signalwege, die im Kampf gegen oxidativen Stress auftreten [38]. Ein weiteres wichtiges Element, das zur Akkumulation von intrazellulärem ROS beiträgt, ist der endoplasmatische Retikulumstress (ER) [39]: Kürzlich wurde berichtet, dass HT in der Lage ist, sowohl einen adaptiven Signalweg zu modulieren, der nach ER-Stress aktiviert wird, als auch die ER-Homöostase zu verbessern [40]. Es muss beachtet werden, dass OL und HT in höheren Dosen eine prooxidative Aktivität ausüben können [41]-[44], die für die antiproliferativen Eigenschaften von Krebszellen verantwortlich ist (siehe Abschnitt "Sonstige Aktivitäten").

Schutz vor Herz-Kreislauf-Erkrankungen

Mehrere Studien haben die Bedeutung einer regelmäßigen Verwendung von Olivenöl für die Vorteile der traditionellen mediterranen Ernährung bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen betont [6],[45]-[47]. Insbesondere wurden neben der antioxidativen Aktivität den phenolischen Verbindungen des Olivenöls wie OL und HT eine gefäßdilatatorische, thrombozytenaggregationshemmende und entzündungshemmende Wirkung zugeschrieben [5],[22],[23],[48].

Mehrere Berichte haben die schützende Wirkung gegen Atherosklerose von OL und HT in präklinischen Versuchsmodellen beschrieben. Visioli et al. [25] haben gezeigt, dass OL und HT die Kupfersulfat-induzierte Oxidation von LDL hemmen. Wie bereits erwähnt, üben OL und HT einen fängerlichen Effekt auf HOCl aus, das durch Chlorierung von apoB-100 als Initiierungsmittel bei der LDL-Lipidperoxidation wirkt [49], und dieser Effekt bestimmt eine Verzögerung beim Auftreten der atherosklerotischen Schädigung. Darüber hinaus zeigten Jemai et al., dass bei Ratten, die mit einer cholesterinreichen Ernährung gefüttert wurden, die gleichen Verbindungen in der Lage waren, Hypocholesterinämie zu fördern und den LDL-Plasmaspiegel und das Gesamtcholesterin zu senken. Außerdem erhöhten sie den Gehalt an High-Density-Lipoproteinen (HDL) und die Aktivität von antioxidativen Enzymen, die die LDL-Oxidation reduzieren [50],[51]. Vor kurzem hat die Europäische Behörde für Lebensmittelsicherheit (EFSA) die schützende Wirkung der phenolischen Verbindungen des Olivenöls auf die LDL-Oxidation, insbesondere von HT, anerkannt [52].

Andere Effekte als die Senkung von LDL und Cholesterin können auch die antiatherogene Wirkung von OL und HT erklären (siehe Tabelle 2). Carluccio et al. beschrieben die Hemmung der Endothelaktivierung, ein früher Schritt in der Atherogenese, durch OL und HT, die in der Lage sind, die durch Lipopolysaccharid (LPS) stimulierte Expression des vaskulären Adhäsionsmoleküls-1 (VCAM-1) in menschlichen vaskulären Endothelzellen durch Hemmung seiner mRNA-Spiegel zu reduzieren und so die Adhäsion von Monozytenzellen an Endothelzellen zu verringern [53] ]. Zwei weitere Mechanismen, die an den Gefäßschäden beteiligt sind, die Thrombozytenaggregation und die Proliferation der glatten Muskelzellen, werden ebenfalls durch die phenolischen Verbindungen des Olivenöls bekämpft. Es wurde beobachtet, dass HT die in vitro Thrombozytenaggregation hemmt, die durch die Produktion von Thromboxan B2 und Kollagen induziert wird [54]. Derselbe Effekt wurde bei gesunden Ratten beobachtet, die eine mit HT angereicherte Diät erhielten [55]: In dieser Studie wurde vorgeschlagen, dass sowohl eine Hemmung der Cyclooxygenase (COX)-2 mit einer damit verbundenen Abnahme der Thromboxan-A2-Blutspiegel als auch eine Erhöhung der vaskulären Stickstoffmonoxidproduktion zu diesem Effekt beitragen können [55]. Nach der Behandlung mit OL wurde eine Hemmung der vaskulären Proliferation glatter Muskelzellen nachgewiesen, die mit einer Reduktion der extrazellulär regulierten Kinase-1/2-Aktivität einhergeht [56].

Wirkungen und Mechanismen des kardiovaskulären Schutzes von Oleuropein und Hydroxytyrosol

Es gibt auch einige Daten über direkte kardioprotektive Wirkungen dieser Moleküle. Manna et al. [57] analysierten OL-Effekte bei Myokardverletzungen, die durch Ischämie induziert wurden; in isolierten Rattenherzen, die vor der Induktion der Ischämie mit OL durchblutet wurden, wurden die Konzentrationen von Kreatinkinase, einem biochemischen Marker für Zellschäden, und die von oxidierendem Glutathion, einem Marker für die Exposition des Herzens gegenüber oxidativem Stress und einem Schlüsselfaktor in der Pathogenese der Atherosklerose, gemessen. OL verringerte signifikant die Spiegel beider Marker, was auf eine kardioprotektive Wirkung bei den akuten Ereignissen nach einem Koronarverschluss hindeutet. Kürzlich wurde beobachtet, dass OL in der Lage ist, Kardiomyopathie bei Ratten, die mit Doxorubicin (DXR) behandelt wurden, zu verhindern [58]. Darüber hinaus haben Granados et al. berichtet, dass HT die DXR-assoziierte chronische kardiale Toxizität bei Ratten mit Brustkrebs abschwächte und die mitochondriale Dysfunktion verbesserte [59].

Die Wirkung von OL wurde auch in vivo bei normalen und hypercholesterinämischen Kaninchen untersucht, die einer Ischämie und Reperfusion unterzogen wurden [62]. Die Behandlung mit OL über 3 oder 6 Wochen reduzierte die Infarktgröße bei normalen Kaninchen und bei höheren Dosen bei hypercholesterinämischen Kaninchen erheblich. Darüber hinaus war der OL-Schutz des reperfundierten Myokards mit einem verringerten Gesamtcholesterin- und Triglyceridspiegel verbunden [62].

Die kardioprotektiven Wirkungen von HT wurden in einer Studie mit Kardiomyozyten bestätigt, die aus Ratten extrahiert wurden, die mit diesem Phenol behandelt wurden. Bei diesen Tieren reduzierte die Verabreichung von HT die Expression von Proteinen, die mit dem Altern zusammenhängen, sowie die Infarktgröße und die Kardiomyozyten-Apoptose [60].

In einer anderen Studie wurde bei mit Tyrosol behandelten Ratten im Vergleich zu unbehandelten Kontrollen eine reduzierte Infarktgröße mit einer Verbesserung der Myokardfunktion gezeigt [61].

Schutz vor Diabetes und Stoffwechselstörungen

In den frühen 90er Jahren postulierten Gonzalez et al. unter Verwendung eines Tiermodells des Alloxan-induzierten Diabetes mellitus erstmals eine schützende Rolle von OL, das aus Olivenblättern extrahiert wird [63]. Nachfolgende Studien zeigten einen starken Zusammenhang zwischen der antidiabetischen Wirkung und den antioxidativen Wirkungen von OL. Durch die Behandlung von Alloxan-diabetischen Kaninchen mit OL erzielten Al-Azzawie und Alhamdani eine signifikante hypoglykämische Wirkung im Vergleich zu diabetischen Kontrolltieren, die mit der Wiederherstellung des Malondialdehydspiegels und der meisten enzymatischen und nicht-enzymatischen endogenen Antioxidantien verbunden war [64]. Ähnliche Daten wurden bei Alloxan-diabetischen Ratten berichtet, die sowohl in vitro als auch bei Ratten mit OL und HT aus Olivenblättern behandelt wurden [